Хромосомные мутации

Причины

Структурные изменения, происходящие в хромосомах, являются следствием нарушения их целостности в результате разрывов парных нитей спирали ДНК. Этот процесс может происходить самопроизвольно, но чаще его провоцирует воздействие внешних факторов (мутагенов). Спонтанные перестройки случаются очень редко (примерно 1-100 случаев на 1 млн. представителей вида) и тоже подчиняются мутационному давлению окружающей среды, но ввиду неуточненной природы их возникновения, их принято относить к неиндуцированным.

Точные причины хромосомных мутаций в каждом отдельном случае установить тяжело, но выявлена связь между факторами внешней среды и возникновением индуцированных аберраций. Факт установления взаимозависимости внешнего воздействия и мутаций не способствует соотнесению определенных мутагенов с видами перестроек (распределение генов по геному в результате мутаций происходит случайно). Под влиянием одного и того же фактора могут происходить неодинаковые изменения. Все выявленные мутагены подразделяются на 3 вида:

• биологические – бактерии, вирусы, способные встраиваться в ДНК клеток, захватывать часть генов при размножении и переносить их в организм другого человека;
• химические – соединения химического происхождения, большинство из которых созданы искусственным образом (формальдегиды, иприт, нитраты, пестициды, хлороформ, соединения тяжелых металлов, окись азота, консерванты, растворители, красители и др.);
• физические – все виды излучений (радиоактивное, электромагнитное, ультрафиолетовое, нейтронное), высокоэнергетические частицы (альфа- и бета-частицы), слишком высокая и низкая температура, давление.

Хромосомные мутации

Структурные хромосомные перестройки — нарушения кариотипа, сопровождающиеся или не сопровождающиеся дисбалансом генетического материала в пределах одной или нескольких хромосом

(внутрихромосомные и межхромосомные перестройки соответственно).

1. Межхромосомные перестройки

К межхромосомным перестройкам относятся транслокации (t), то есть перемещение генетического материала между хромосомами. Транслокации подразделяются на следующие типы.

• Реципрокные транслокации (rcp) — взаимный обмен, т. е. обмен фрагментами между двумя (реже — тремя или более) негомологичными хромосомами — не сопровождаются изменением числа хромосом и дисбалансом генетического материала.
• Нереципрокные транслокации — обмен хромосомными фрагментами, обычно приводящий к несбалансированному кариотипу.

• Робертсоновские транслокации (rob), или центрические слияния хромосом — воссоединение плеч двух акроцентричес- ких хромосом в околоцентромерных районах. При этом число хромосом в кариотипе уменьшается на одну, так как обычно одна из центромер и короткие плечи двух акроцентриков с локализованными в них ядрышкообразующими районами утрачиваются.

Наконец, в качестве варианта межхромосомных перестроек можно рассматривать инсерцию (ins) — перемещение фрагмента одной хромосомы внутрь другой.

2. внутрихромосомные перестройки

Внутрихромосомные перестройки представлены несколькими типами:

• Пробелы (g) (ахроматические, то есть неокрашенные области) и разрывы — могут быть хроматидными и хромосомными.
• Делеция (del) — утрата части хромосомы (концевые и интерстициальные).
• Дупликация (dup) — удвоение части хромосомы.
• Инверсия (inv) — переворот фрагмента хромосомы на 180°, не включающего область центромеры (парацентрическая инверсия), или с вовлечением центромеры (перицентрическая инверсия).
• Изохромосома (i) — метацентрическая (моно- или дицентриче- кая, idic) хромосома с генетически идентичными плечами (то есть удвоенными только длинными или только короткими).
• Кольцевые хромосомы (r) представляют собой одиночные (реже — двойные) замкнутые кольца с одной или двумя центромерами (моно- или дицентрические, соответственно).
• Хромосомными фрагментами (fr) и маркерными хромосомами (mar) обозначают сверхчисленные производные хромосом: мелкие ацентрические (ace) (т. е. не содержащие центромеру) или содержащие 1-2 центромеры. Маркерные хромосомы могут быть результатом как внутри-, так и межхромосомных перестроек. Для их идентификации используются различные цитогенетические методы. Особенно информативными являются различные варианты метода гибридизации in situ (метод FISH) с хромосом- и локусспецифическими ДНК-зондами.

Генетически сбалансированные хромосомные аберрации (транслокациии, инсерции, инверсии), как правило, не сказываются на фенотипе носителя. Однако их наличие закономерно приводит к нарушению процессов спаривания гомологов в профазе мейоза и, как следствие этого, к образованию гамет с несбалансированными хромосомными аберрациями (делециями и дупликациями) и зигот с частичной моно- или трисомией по соответствующим участкам хромосом.

предыдущая
к содержанию
следующая

Слайд 7 Второй принцип — определение типа клеток, в которых

к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки

несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.Третий принцип — выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

Слайд 12 ИзохромосомыИзохромосомы состоят из двух копий одного плеча хромосомы,

собой зеркальные «отражения» друг друга. В определенном смысле изохромосома представляет

собой гигантскую инвертированную дупликацию размером с целое плечо и делецию другого плеча. Пациенты с 46 хромосомами, из которых одна представляет собой изохромосому, являются моносомиками по генам утраченного хромосомного плеча и трисомиками по генам, присутствующим в изохромосоме. Если изохромосома является добавочной, то данный пациент является тетрасомиком по генам, представленным в изохромосоме. В целом, чем меньше изохромосома, тем меньше генетический дисбаланс, и тем более вероятно выживание плода или ребенка с такой перестройкой. Следовательно, не удивительно, что наиболее частые из описанных случаев аутосомных изохромосом вовлекают хромосомы с маленькими плечами. Некоторые из наиболее частых участников формирования изохромосом — это короткие плечи хромосом 5, 8, 12, 18.Для объяснения возникновения изохромосом можно предположить два механизма: (1) вследствие аномального поперечного разделения центромеры при делении клетки или (2) в результате неправильного слияния концов изохроматидного разрыва, образовавшегося в прицентромерной области.

Причины

Структурные изменения, происходящие в хромосомах, являются следствием нарушения их целостности в результате разрывов парных нитей спирали ДНК. Этот процесс может происходить самопроизвольно, но чаще его провоцирует воздействие внешних факторов (мутагенов). Спонтанные перестройки случаются очень редко (примерно 1-100 случаев на 1 млн. представителей вида) и тоже подчиняются мутационному давлению окружающей среды, но ввиду неуточненной природы их возникновения, их принято относить к неиндуцированным.

Точные причины хромосомных мутаций в каждом отдельном случае установить тяжело, но выявлена связь между факторами внешней среды и возникновением индуцированных аберраций. Факт установления взаимозависимости внешнего воздействия и мутаций не способствует соотнесению определенных мутагенов с видами перестроек (распределение генов по геному в результате мутаций происходит случайно). Под влиянием одного и того же фактора могут происходить неодинаковые изменения. Все выявленные мутагены подразделяются на 3 вида:

• биологические – бактерии, вирусы, способные встраиваться в ДНК клеток, захватывать часть генов при размножении и переносить их в организм другого человека;
• химические – соединения химического происхождения, большинство из которых созданы искусственным образом (формальдегиды, иприт, нитраты, пестициды, хлороформ, соединения тяжелых металлов, окись азота, консерванты, растворители, красители и др.);
• физические – все виды излучений (радиоактивное, электромагнитное, ультрафиолетовое, нейтронное), высокоэнергетические частицы (альфа- и бета-частицы), слишком высокая и низкая температура, давление.

Слайд 8 Цитологические основы хромосомных мутаций ( нарушение мейоза митоза):ДелецияРазличают

на внутреннем участке хромосомы) делеции. Если после образования делеции хромосома

сохранила центромеру, она аналогично другим хромосомам передается при митозе, участки же без центромеры, как правило, утрачиваются. При конъюгации гомологичных хромосом во время мейоза у нормальной хромосомы на месте, соответствующем интеркалярной делеции у дефектной хромосомы, образуется делеционная петля, которая компенсирует отсутствие делетированного участка.Врождённые делеции у человека редко захватывает протяженные участки хромосом, обычно такие аберрации приводят к гибели эмбриона на ранних этапах развития. Самым хорошо изученным заболеванием, обусловленным достаточно крупной делецией, является синдром кошачьего крика, описанный в 1963 году Жеромом Леженом. В его основе лежит делеция участка короткого плеча 5 хромосомы. Для больных характерен ряд отклонений от нормы: нарушение функций сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, недоразвитие гортани (с характерным криком, напоминающим кошачье мяуканье), общее отставание развития, умственная отсталость, лунообразное лицо с широко расставленными глазами. Синдром встречается у 1 новорожденного из 50000.

Слайд 13 Наследуемость хромосомных патологий, эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе.О

клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут

быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются нормальные и дисомные гаметы. Такое происхождение дисомных гамет — следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисомией. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с робертсоновскими транслокациями, сбалансированными реципрокными транслокациями между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями у здоровых родителей. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Слайд 16 Врожденные пороки развитияЕсли хромосомная

то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически

все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокамразвития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).Эффекты хромосомных аномалий в соматических клеткахХромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ХРОМОТРИПСИСА

Выявление и описание особенностей хромотрипсиса стало возможным за счет набора современных
методов хромосомного анализа.

Методы полногеномного секвенирования. Они позволяют обнаружить комплексные хромосомные перестройки и определенные последовательности
генов (Miller et al., 2010). В случае хромотрипсиса анализ требует последующей проверки
секвенированием Сэнгера, что позволяет не только определить точную локализацию точек
разрыва, но также получить данные о последовательностях нуклеиновых кислот в точках
соединения (Gao, Smith, 2017). Несмотря на высокую стоимость и методические сложности,
секвенирование широко используют в исследованиях хромотрипсиса.

Геномная гибридизация на основе микрочипов (CGH, aCGH). Это другой эффективный метод (сравнительный), который часто называют молекулярным
кариотипированием (CGH) или анализом хромосом на микрочипах (aCGH). Анализ числа копий
позволяет обнаружить делеции и дупликации, а также определять их точную локализацию
и размер в геноме. Разрешение этого метода достаточно для обнаружения субмикроскопических
аберраций. Для более высокого разрешения и информационной емкости, метод aCGH был
объединен с методом определения однонуклеотидного полиморфизма на чипах (SNP) (Keren,
2014). Однако метод aCGH имеет ряд значительных ограничений: он не может обнаружить
сбалансированные структурные хромосомные аберрации или определить порядок и ориентацию
производных сегментов хромосомы (Balajee, Hande, 2018).

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Этот метод часто используют для обнаружения и локализации специфической последовательности
ДНК или РНК. В исследованиях хромотрипсиса используются различные методики FISH, каждая
из которых направлена на конкретную идентификацию структуры производной хромосомы.
Спектральное кариотипирование (SKY) и многоцветный анализ FISH (M-FISH) с использованием
зондов на целую хромосому, конъюгированных с различными флуорохромами, позволяют идентифицировать
хромосомы, участвующие в перестройке. Метод многоцветного бандирования FISH (MCB-FISH)
представляет собой сегментоспецифичный вариант хромосомного бэндинга, который позволяет
определить структуру аберрантной хромосомы (Balajee, Hande, 2018). Комбинация SKY
и гибридизации in situ с флуоресцентными локус-специфичными зондами используется для определения точной
структуры не только производных хромосом, но и двойных минихромосом (Stephens et al.,
2011)

Кроме того, методы SKY и FISH (имеющие одноклеточное разрешение) позволяют
обнаруживать варианты перестройки в одной клетке и таким образом обеспечивают обнаружение
перестроек с низкой частотой в популяции, что важно при внутриопухолевой неоднородности.

Слайд 3Хромосомные мутации. ПримерыМутации могут происходить в половых хромосомах и в

аутосомах (всех остальных парных хромосомах клетки). Если мутагенез затрагивает половые

хромосомы, последствия для организма, как правило, оказываются тяжелыми. Возникают врожденные патологии, которые затрагивают умственное развитие индивида и обычно выражаются в изменениях фенотипа. То есть внешне мутантные организмы отличаются от нормальных. Геномные и хромосомные мутации чаще возникают у растений. Однако встречаются они и у животных, и у человека. Хромосомные мутации, примеры которых мы рассмотрим ниже, проявляются в возникновении тяжелых наследственных патологий. Это синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», болезнь частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9, а также некоторые другие.

КЛАССЫ МНОЖЕСТВЕННЫХ СЛОЖНЫХ ХРОМОСОМНЫХ ПЕРЕСТРОЕК

По мере накопления данных о множественных хромосомных перестройках стало понятно,
что хромотрипис является не единственным типом сложных структурных перестроек. Был
предложен термин “хромоанагенез” для всех катастрофических событий, приводящих к сложным
хромосомным перестройкам с участием одной или нескольких хромосом (Holland, Cleveland,
2012). Хромоанагенез – явление, при котором большое количество сложных перестроек
происходит в одном или нескольких хромосомных локусах в процессе одного катастрофического
события. Хромотрипсис является одним из составляющих хромоанагенеза.

Помимо хромотрипсиса было выявлено событие, названное хромоанасинтезом. Хромоанасинтез
заключается в том, что локально дефектная репликация ДНК инициирует последовательное
гомологически обусловленное переключение последовательностей, которое вызывает локальные
перестройки с изменением числа копий генов (). Ключевым отличием между хромоанасинтезом и хромотрипсисом является наличие копий
генов (две или три копии) в дополнение к делециям и нормально копируемым областям
хромосомы.

Рис. 2.

Схема множественных сложных хромосомных перестроек при хромоанасинтезе. При хромоанасинтезе
в результате аббрентной репликации ДНК часть хромосомы (фрагменты А–Ж) подвергается сложным перестройкам. В перестроенной хромосоме помимо изменения
последовательности участка хромосомы (фрагменты Ж, В, Г), наблюдаются амплифицированнные участки (фрагменты А и Д), а часть фрагментов удаляется (фрагменты Б, Е).

Секвенирование клеток рака предстательной железы привело к открытию хромоплексии –
другого особого типа сложной перестройки хромосом, характеризующегося вовлечением
множества (нескольких) хромосом (Shen, 2013). Термин хромоплексия происходит от греческого
слова pleko, что означает плести или заплетать. Хромоплексия определяется как скопление
связанных транслокаций с участием нескольких хромосом (до сих пор было обнаружено
максимум 6 хромосом одновременно) (). Получающиеся в результате хромосомные перестройки показывают незначительные изменения
числа копий (или их отсутствие), в отличие от хромотрипсиса. Явление хромотрипсиса
обычно ограничено одной или двумя хромосомами, при этом наблюдается колебания между
двумя состояниями с различным числом копий.

Рис. 3.

Схема множественных сложных хромосомных перестроек при хромоплексии, которая включает
связанные транслокации нескольких хромосом. Показано, что в результате хромоплексии
из хромосомы А образовалась перестроенная хромосома А1, включающая фрагменты хромосом
Б (2 фрагмента), Г и Д; из хромосомы Б образовалась перестроенная хромосома Б1, включающая фрагменты
хромосом А, Г и Д; из хромосомы Г образовалась перестроенная хромосома Г1, включающая
фрагменты хромосом А и Д; из хромосомы Д образовалась перестроенная хромосома Д1,
включающая фрагменты хромосом Г и А.

Что такое хромосомные мутации

Основная часть информации о признаках и особенностях развития организма человека содержится в нуклеопротеидных структурах, расположенных в ядрах клеток. Комплексы белково-нуклеотидных биополимеров, в которых сосредоточены данные о характерных чертах вида живых организмов, называются хромосомы. Каждая нуклеотидная структура содержит несколько сотен генов – структурно-функциональных единиц наследственности отдельной особи, совокупность которых представляет генотип.

В норме, генотип – неизменная комбинация и передается потомкам носителя совокупности генов, но под воздействием эндогенных или экзогенных факторов может произойти его изменение, которое называется мутация. Хромосомные и геномные мутации (перестройки, аберрации) проявляются в ходе процессов, происходящих в живой клетке спонтанно (самопроизвольно, без внешнего воздействия) или индуцировано (под влиянием внешних факторов).

Мутагенез (процесс мутирования), согласно общепринятой гипотезе, происходит вследствие случайных ошибок фермента, выступающего катализатором полимеризации ДНК. Изменение генотипа является следствием связанных между собой геномных (изменение числа хромосом в наборе), генных (перестройка внутри генов) или хромосомных перестроек, которые объединены в общий термин «хромосомные аномалии».

Хромосомные мутации в большинстве случаев приводят к нарушениям функций организма (патологиям, умственной отсталости и др.), очень редко они способствуют появлению полезных признаков (адаптационные мутации). Заболевания, вызванные изменением числа или структуры хромосом, относятся к хромосомным болезням, которых в настоящее время известно более 700 видов. Лечению врожденные аномалии не поддаются, терапия таких заболеваний заключается в поддержании жизнеспособности организма или пластическом исправлении внешних дефектов.

Слайд 10 Инверсия Инверсией называют поворот участка хромосомы на

от центромеры) и перицентрические (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны

от центромеры) инверсии. При инверсиях не происходит потери генетического материала, поэтому инверсии, как правило, не влияют на фенотип носителя. Однако, если у гетерозигот по инверсиям (то есть у организма, несущего как нормальную хромосому, так и хромосому с инверсией) в процессе гаметогенеза при мейозе происходит кроссинговер в пределах инвертированного участка, то существует вероятность формирования аномальных хромосом, что в свою очередь может привести к частичной элиминации половых клеток, а также формировании гамет с несбалансированным генетическим материалом.Более 1 % человеческой популяции являются носителями перицентрической инверсии в 9 хромосоме, которую считают вариантом нормы

Слайд 4 Классификация хромосомных мутацийМежхромосомные мутации (транслокации) — обмен

между двумя хромосомами);нереципрокные ( фрагмент одной из хромосом переносится на

другую) ;робертсоновские (образование одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических , т.е«Центрическое слияние»).Изохромосомные мутации происходят в результате образования копий хромосом, зеркальных фрагментов двух других, содержащих одинаковые наборы генов. Эта аберрация получила название «центрическое соединение» в результате факта поперечного разрыва хроматид, происходящего через центромерыТакже хромосомные мутации подразделяют на типы: численные и структурные. Численные в свою очередь делятся на анеуплоидии (утрата (моносомия) или появление (трисомия) дополнительных хромосом) и полиплоидии (кратное увеличение количества хромосом).Структурные представлены транслокациями, делециями, инверсиями, инсерциями (когда сегмент одной хромосомы переносится в другую), изохромосомами и центрическими кольцами (когда фрагмент хромосомы замкнут в кольцо).

Слайд 10Другие синдромыИногда даже на очень маленьких участках ДНК происходят хромосомные

мутации. Болезни в таких случаях обычно обусловлены дупликациями или делециями,

и их называют соответственно микродупликационными или микроделеционными. Самым распространенным таким синдромом считается болезнь Прадера-Вилли. Возникает она из-за микроделеции участка хромосомы 15. Что интересно, эта хромосома должна быть обязательно получена организмом от отца. В результате микроделеции затронутыми оказываются 12 генов. У больных с этим синдромом отмечаются умственная отсталость, ожирение, а также у них обычно маленькие стопы и кисти рук. Еще одним примером таких хромосомных болезней может служить синдром Сотоса. Происходит микроделеция на участке длинного плеча хромосомы 5. Клиническая картина этого наследственного заболевания характеризуется быстрым ростом, увеличением в размерах кистей рук и стоп, наличием выпуклого лба, некоторой задержкой психического развития. Частота встречаемости этого синдрома не установлена.

Связь генных, геномных и хромосомных мутаций

Являясь одним из видов наследственной изменчивости, мутационные изменения подразделяются на три взаимосвязанные разновидности: генные, геномные и хромосомные. Генные мутации происходят вследствие изменения строения генов, которые являются составной единицей хромосом. Геномные аберрации связаны с изменением числа хромосом, а хромосомные – с изменением их строения.

Геномные и хромосомные перестройки объединены общим медицинским понятием «хромосомные аномалии» (которые включают хромосомные болезни, внутриутбробные и соматические патологии) и общей классификацией в делении на анеуплодии и полиплодии. Центрические слияния (или робертсоновские транслокации) являются переходной формой от хромосомной перестройки к геномной. Треть из всех известных хромосомных аномалий описана в виде синдромов (групп патологий со схожими симптоматическими признаками).

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ХРОМОТРИПСИСА В ГЕНОМЕ

Исходно хромотрипсис был обнаружен у пациента с лимфолейкозом (Stephens et al., 2011).
В связи с этим, начальное изучение хромотрипсиса было сконцентрировано на исследовании
раковых больных. Считалось, что хромотрипсис – явление редкое, частота его встречаемости
в раковых опухолях составляла 3–5%.

К настоящему времени хромотрипсис обнаружен при раке крови, раке центральной нервной
системы, опухолях мягких тканей и карциномах (Rode et al., 2016; Мамаев и др., 2017).
При остеосаркоме и глиобластоме его распространенность довольно значительна (Stephens
et al., 2011; Malhotra et al., 2013; Kloosterman et al., 2014; Behjati et al., 2017;
Erson-Omay et al., 2017). В разных типах рака частота встречаемости хромотрипсиса
различна. Однако показазано, что частота встречаемости хромотрипсиса в раковых опухолях
значительно выше, чем предполагалось ранее, и у некоторых типов рака достигает 50%
(Cortés-Ciriano et al., 2020). Установлено, что встречаемость хромотрипсиса при раке
значительно выше у пациентов с наследственными генетическими нарушениями, которые
связаны с мутациями генов клеточного цикла и репарации ДНК (Rausch et al., 2012; Ratnaparkhe
et al., 2017).

Хромотрипсис обнаружен и в доброкачественных опухолях. Так, было описано явление хромотрипсиса
в клетках лейомиомы матки – доброкачественной опухоли миометрия матки, которая характеризуется
высокой частотой хромосомных нарушений (Mehine et al., 2013; Holzmann et al., 2014;
Mehine et al., 2014), и в менингиоме (Baltus et al., 2019). Интересно, что в образце
миомы матки был найден хромотрипсис с делециями (от 43 до 13647 тыс. пар нуклеотидов.).
Однако в процессе культивирования клетки этого образца миомы матки характеризовались
нормальным кариотипом (Holzmann et al., 2014).

В 2015 г. при изучении геномов пациентов с тяжелыми врожденными аномалиями, у которых
наблюдали хромотрипсис (de Pagter et al., 2015), было выявлено, что каждый из пациентов
унаследовал хромотрипсис от своей матери. При этом удивляло то, что сами матери были
здоровы, хотя имели в значительной степени сбалансированный хромотрипсис в своих геномах.
Часть дефектных хромосом от матерей была передана их детям, что и привело к дисбалансу,
который, скорее всего, явился причиной их заболевания. Хромотрипсис регулярно наблюдается
среди носителей видимых кариотипически сбалансированных хромосомных перестроек. Присутствие
хромотрипсиса в геномах здоровых людей, вероятно, очень редкое.

Явление хромотрипсиса было обнаружено и в зародышевых клетках. Интересно отметить,
что обнаружены существенные различия между зародышевым хромотрипсисом и хромотрипсисом
при раке (Kloosterman, Cuppen, 2013). У пациентов с врожденным заболеванием часто
наблюдается более сбалансированная форма хромотрипсиса (Chiang et al., 2012). Число
отклонений в зародышевой форме хромотрипсиса обычно ниже, чем при раке (Collins et
al., 2017). Одним из объяснений этому является предположение о том, что большая часть
отклонений отсеиваются во время развития плода.

Катастрофические комплексные перестройки не ограничиваются видом Homo sapiens. Они были зарегистрированы у тасманского дьявола (Sarcophilus harrisii) (Deakin et al., 2012), нематоды (Caenorhabditis elegans) (Itani et al., 2015), резуховидки Таля (Arabidopsis thaliana) (Tan et al., 2015) и винограда (Vitis vinifera) (Carbonell-Bejerano et al., 2017). В связи с этим можно предположить, что хромотрипсис
может служить естественным явлением генетической изменчивости.

Интересно отметить, что вероятность вовлечения в хромотрипсис различных хромосом набора
различается. У человека хромотрипто-подобные паттерны чаще выявлялись на хромосомах
8, 11, 12 и 17 при скрининге 22 347 раковых геномов (Cai et al., 2014). При остром
миелобластном лейкозе хромотрипсис наблюдается почти во всех хромосомах, при этом
чаще всего поражается 7-я хромосома (Rucker et al., 2018). Среди случаев хромотрипсиса,
обнаруженных при раке поджелудочной железы, 11% произошли в 18-й хромосоме, а 8% –
в 12-й хромосоме (Notta et al., 2017). При остеосаркомах хромотрипсис затрагивал в
основном хромосомы 5, 12 и 17 (Behjati et al., 2017). События хромотрипсиса были сконцентрированы
в хромосоме 17 в случаях всех подтипов рака молочной железы (Przybytkowski et al.,
2014; Chen et al., 2017) и в хромосомах 9 и 12 при глиобластомах (Zack et al., 2013).
Более половины (54%) вариантов хромотрипсиса (81 из 150), выявленного при раке мочевого
пузыря, были связаны с хромосомами 4, 5 и 6 (Morrison et al., 2014). Хромотрипсис
хромосомы 13 является рецидивирующим нарушением миелодиспластических синдромов высокого
риска (Abaigar et al., 2016).

Слайд 6Синдром Вольфа-Хиршхорна Этот синдром встречается значительно реже – 1 случай

на 100 000 рождений. Обусловлен он делецией одного из сегментов

короткого плеча четвертой хромосомы.Проявления этого заболевания разнообразны: задержка развития физической и психической сферы, микроцефалия, характерная клювовидная форма носа, косоглазие, расщелины неба или верхней губы, маленький рот, пороки внутренних органов. Как и многие другие хромосомные мутации человека, болезнь Вольфа-Хиршхорна относится к категории полулетальных. Это значит, что жизнеспособность организма при такой болезни существенно снижена. Дети с диагностированным синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно не доживают до 1 года, однако зафиксирован один случай, когда больной прожил 26 лет.

Что такое хромосомные мутации

Основная часть информации о признаках и особенностях развития организма человека содержится в нуклеопротеидных структурах, расположенных в ядрах клеток. Комплексы белково-нуклеотидных биополимеров, в которых сосредоточены данные о характерных чертах вида живых организмов, называются хромосомы. Каждая нуклеотидная структура содержит несколько сотен генов – структурно-функциональных единиц наследственности отдельной особи, совокупность которых представляет генотип.

В норме, генотип – неизменная комбинация и передается потомкам носителя совокупности генов, но под воздействием эндогенных или экзогенных факторов может произойти его изменение, которое называется мутация. Хромосомные и геномные мутации (перестройки, аберрации) проявляются в ходе процессов, происходящих в живой клетке спонтанно (самопроизвольно, без внешнего воздействия) или индуцировано (под влиянием внешних факторов).

Мутагенез (процесс мутирования), согласно общепринятой гипотезе, происходит вследствие случайных ошибок фермента, выступающего катализатором полимеризации ДНК. Изменение генотипа является следствием связанных между собой геномных (изменение числа хромосом в наборе), генных (перестройка внутри генов) или хромосомных перестроек, которые объединены в общий термин «хромосомные аномалии».

Хромосомные мутации в большинстве случаев приводят к нарушениям функций организма (патологиям, умственной отсталости и др.), очень редко они способствуют появлению полезных признаков (адаптационные мутации). Заболевания, вызванные изменением числа или структуры хромосом, относятся к хромосомным болезням, которых в настоящее время известно более 700 видов. Лечению врожденные аномалии не поддаются, терапия таких заболеваний заключается в поддержании жизнеспособности организма или пластическом исправлении внешних дефектов.

Слайд 9 ДупликацияДупликации представляют собой класс перестроек, который объединяет

дупликация — это появление дополнительной копии участка хромосомы, которая может

располагаться сразу за тем районом, который дуплицирован, тогда это тандемная дупликация, либо в новом месте или в другой хромосоме. Новая копия может образовать отдельную маленькую хромосому со своими собственными теломерами и центромерой, тогда это свободная дупликация. Тандемные дупликации появляются в половых клетках при мейозе в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в соматических клетках в результате неаллельной гомологичной рекомбинации при репарации двунитевого разрыва ДНК. В процессе кроссинговера у гетерозиготы при конъюгации хромосомы с тандемной дупликацией и нормальной хромосомы, как и при делеции, формируется компенсационная петля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из представленных в обзоре данных становится очевидным, что феномен хромотрипсиса
вызывает большой интерес у исследователей. Неординарность этого явления очевидна.
Открытие хромотрипсиса в геноме раковых клеток не только поставило под сомнение давнюю
концепцию прогрессирующих генетических событий, ведущих к канцерогенезу, но и позволило
пересмотреть научные взгляды, лежащие в основе его клеточных механизмов. Хромотрипсис
обладает потенциалом для генерации массивных опухолевых мутационных изменений за относительно
короткий период времени. Мы полагаем, что детальное изучение хромотрипсиса позволит
более глубоко рассмотреть природу рака и врожденных генетических заболеваний.